Avances en medicina traslacional para entender mecanismos de la salud y el tratamiento de enfermedades complejas

Gustavo Pedraza Alva y Leonor Pérez Martínez

Palabras clave: sistema inmune, sistema nervioso, inflamación, obesidad, Alzheimer, colitis, ambiente enriquecido, cáncer

La investigación biomédica con fines terapéuticos

Desde hace tiempo, el enfoque analítico reduccionista en la investigación científica ha permitido avances significativos en el entendimiento de las funciones de los órganos y sistemas del cuerpo humano. Nos referimos, como ejemplos relevantes, a comprender el funcionamiento del cerebro y los nervios (neurociencias); los mecanismos de nuestro sistema de (auto)reconocimiento celular y defensa externa (inmunología) y la función de órganos como el tejido adiposo, el hígado y los riñones que almacenan, procesan o desechan productos del metabolismo.

Sin embargo, el entendimiento integral de la salud y de las enfermedades en los humanos es muy limitado sin una visión amplia y a la vez causal, que considere primero que los diferentes órganos del cuerpo están en una comunicación constante y segundo los diversos procesos de intercomunicación; es decir, las moléculas que fungen internamente como activadores, moduladores o inhibidores —hormonas, neurotransmisores, y citocinas, entre otros—, así como los receptores o intermediarios de las señales que regulan la ‘expresión’ de genes y proteínas, como los factores de transcripción y otras moléculas, que son (o pueden ser) ‘blanco’ de medicinas y drogas.

A través de tal enfoque es preciso enfatizar que la salud se mantiene gracias a la comunicación correcta entre los órganos y sistemas que componen el organismo, ya que una comunicación incompleta o desfasada determina la aparición de distintas enfermedades sobre todo las llamadas crónico-degenerativas. Afortunadamente, esta aproximación integral se ha hecho cada vez más cotidiana en el quehacer científico y con ello, se ha logrado un mejor entendimiento de los mecanismos que determinan la salud y la enfermedad. Todo esto con el fin de ensamblar una cadena de generación y aplicación de conocimientos que permita ir ‘del laboratorio a la clínica’ como parte de la llamada Medicina traslacional.

Hipótesis y resultados en nuestros modelos de estudio

En nuestro laboratorio nos hemos planteado entender cómo la respuesta inmune en mamíferos modula o regula las funciones del sistema nervioso central; y cómo éste a su vez, controla la respuesta inmune, enfocándonos en las interacciones moleculares entre ambos sistemas ya que juegan un papel central en el desarrollo de distintas enfermedades. Para abordar estas preguntas usamos diferentes modelos de estudio.

Un proceso de la respuesta inmune que estudiamos es la inflamación, que ocurre cuando nuestro sistema inmune identifica agentes extraños a nuestro cuerpo o señales de daño de algún órgano. El daño puede originarse internamente (acumulación de proteínas defectuosas) o de forma externa (por una infección causada por virus o bacterias); mecánico (un golpe), químico (por sustancias tóxicas o contaminantes), estrés y desbalance alimenticio, entre otros [Fig. 1].

Para este fin, desde el 2009 se creó un consorcio de investigación en Neuro·inmuno·biología, dedicado a comprender cómo la inflamación (como parte de la respuesta inmune) afecta a las capacidades de memoria y aprendizaje durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y simultáneamente, cómo sucede que, al estimular diversas funciones cerebrales, se controlan respuestas inflamatorias en otros órganos como el tejido adiposo (que almacena grasa) o el intestino (encargado de la absorción de nutrientes y del desecho de los residuos).

Tenemos preguntas básicas que responder sobre los mecanismos moleculares que ocurren en estas interacciones e iniciamos identificando moléculas que cumplen funciones sustanciales en las actividades normales de las neuronas. Al mismo tiempo, hemos encontrado moléculas que alteran las funciones neuronales y que obstaculizan el aprendizaje y la consolidación de la memoria en modelos de animales (esto es, en organismos animales como el ratón que presenta patologías similares a los humanos, y que son más adecuados para una experimentación responsable).

Intervenciones en el modelo de la enfermedad de Alzheimer

Por un lado, ya sabemos que la presencia de ciertas moléculas conocidas como ‘péptidos beta (β) amiloides’, cuya agregación permite la aparición de placas amiloides en ciertas regiones cerebrales, son una marca patológica de la enfermedad de Alzheimer, promueven un estado inflamatorio crónico de bajo grado que favorece la pérdida de la memoria resultante del daño neuronal.

A nivel bioquímico se sabe que la neuroinflamación causada por las placas amiloides, se caracteriza por la presencia de proteínas llamadas ‘citocinas inflamatorias’ —proteínas secretadas por las células inmunes (linfocitos T y macrófagos) que provocan inflamación—; p.ej., la interleucina-1β (IL-1β), y también otra que interviene en varias respuestas metabólicas e inmunitarias, abreviada TNF. Estas citocinas modulan las funciones de las diferentes poblaciones celulares que conforman el cerebro, por ejemplo, a la microglía.

Estas células tienen la capacidad de ingerir y destruir péptidos β-amiloides. Pero las citocinas disminuyen esta función de la microglía generando un círculo vicioso, ya que si continúa habiendo péptidos β-amiloides, persiste la inflamación y, por tanto, un mayor daño neuronal. Nuestro grupo de investigación y otros laboratorios alrededor del mundo, haciendo uso de animales genéticamente modificados a los que se les eliminó la capacidad de iniciar la respuesta inflamatoria, confirmamos que el proceso inflamatorio, provocado por la presencia de los péptidos β-amiloides, es crucial para la pérdida de la memoria en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.

Con esta evidencia en mente, buscamos alternativas para contrarrestar este efecto perjudicial y probamos el efecto de algunas sustancias antiinflamatorias sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, en ratones. Encontramos que un extracto de la planta Malva parviflora, conocida comúnmente como “Malva de quesitos” restaura parcialmente las capacidades de la microglía para destruir péptidos β-amiloides y, por tanto, reduce el proceso inflamatorio y mejora la memoria.

Cabe decir que esta planta es usada en la medicina tradicional por sus efectos contra la inflamación de garganta, estómago, intestino, mucosas, riñones y pulmones, así como la resultante de golpes, heridas o abscesos. Estas evidencias y los resultados de nuestros experimentos sugieren que el uso de compuestos con actividad antiinflamatoria derivados de plantas medicinales, representa una aproximación terapéutica con el objeto de retrasar el deterioro cognitivo en pacientes con la enfermedad de Alzheimer [el uso del extracto de Malva ha sido protegido intelectualmente] (ver BiotecMov 25(4): 25 ).

Asimismo, en este estudio identificamos que parte del mecanismo neuroprotector del extracto de Malva, involucra la activación de un factor transcripcional (ya se mencionó que los factores de transcripción modulan la ‘expresión’ o ‘prendido/apagado’ de genes para producir ciertas proteínas), el cual es conocido por sus siglas como PPAR𝛾. Ya que existen fármacos aprobados para uso humano que activan a PPAR𝛾 de manera específica, estamos evaluando el uso de estos compuestos como terapias suplementarias para atenuar la neuroinflamación en el modelo de la enfermedad de Alzheimer.

Otros efectos del TNF (factor de necrosis tumoral)

En proyectos paralelos, nuestras investigaciones revelaron que el TNF afecta de forma negativa a la transmisión sináptica —las conexiones neurona-neurona de las que dependen la propagación de impulsos sensoriales y la memoria— en el cerebro del ratón. Una oportunidad terapéutica que podría restablecer la transmisión sináptica, en las neuronas del hipocampo en pacientes con la enfermedad de Alzheimer o con otras demencias, es la identificación o diseño de moléculas que impidan ciertas interacciones. En particular, como la que se da entre el TNF y uno de sus receptores, el TNFR2, ya que cuando prevenimos la interacción de TNF con TNFR2, hay una recuperación de la memoria y del aprendizaje en los animales modelo de la enfermedad.

La pérdida de las capacidades cognitivas durante el envejecimiento, así como la neurodegeneración, son promovidas por el establecimiento de un ambiente inflamatorio dado por el incremento de la citocina IL-1β, por lo que, identificar moléculas que inhiban a las proteínas que participan en su producción y maduración, es un objetivo en varios laboratorios del mundo.

Un concepto integrativo y preventivo que seguimos desarrollando

Dentro de los proyectos de investigación dirigidos a entender cómo el sistema nervioso central (SNC) modula o interviene en las respuestas inflamatorias, hemos visto que ciertas formas de estimulación o activación del SNC revierten el crecimiento del tejido adiposo en animales obesos; es decir, no engordan de manera descontrolada. Hemos comparado respuestas fisiológicas entre el llamado “ambiente enriquecido” donde se proveen diversos estímulos visuales (luces, colores), motores (ejercicio), cognitivo (laberintos) y sociales (convivencia con familia), en contraste con estancias de baja actividad física y sin cambios de rutina.

La vida en el “ambiente enriquecido” atenuó las alteraciones metabólicas que se asocian a la obesidad (tales como la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina), que generan hiperglucemia y eventualmente diabetes ya que disminuyó la inflamación del tejido asociada a la obesidad. Creemos que es un efecto complejo, pero este resultado nos ha impulsado a identificar las moléculas involucradas en el efecto benéfico de la estimulación del SNC sobre el proceso inflamatorio del tejido adiposo. Nuestra meta es definir nuevos ‘blancos’ que puedan servir para terapias efectivas, seguras y accesibles que prevengan el desarrollo de la diabetes.

Otro sistema modelo que se ha estudiado en nuestro laboratorio es el de la colitis experimental, en el cual se imitan los padecimientos inflamatorios intestinales humanos, como puede ser la colitis ulcerativa o degenerativa (una de las causas del desarrollo de cáncer de colon). Suponemos que hay varios factores asociados al “ambiente enriquecido” que disminuyen la severidad de la colitis, es por ello que seguimos identificando a las moléculas que participan en los cambios entre las condiciones saludables y patológicas. Los factores de transcripción como MYC llaman la atención puesto que un ligero cambio en su función podría alterar la expresión de genes asociados al desarrollo de cáncer colorrectal.

A pesar de que ha sido difícil diseñar fármacos contra MYC para tratar el cáncer, continuar con la búsqueda de alternativas para bloquear su función se vuelve aún más relevante ya que estos posibles fármacos representarían una alternativa para tratar a pacientes que sufren de la enfermedad de Crohn o de colitis ulcerativa y disminuir el proceso inflamatorio, lo que conllevaría a reducir las probabilidades de desarrollar cáncer de colon. Así, MYC se vuelve un blanco terapéutico importante no solo para tratar el cáncer sino también para prevenir su aparición.

Nuestra interpretación general —diríamos, el paradigma que compartimos con otros grupos de investigación— es que existen moléculas relevantes del sistema inmune que impactan negativamente en las funciones del cerebro, favoreciendo el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, pero que existen otras moléculas que de manera natural se producen en un cerebro sano y activo, mitigando procesos inflamatorios perjudiciales al mismo cerebro (enfermedad de Alzheimer) o a órganos periféricos como el tejido adiposo (diabetes, obesidad) y el intestino grueso (colitis).

Se hace camino al andar…

Aunque no es inmediato que los conocimientos básicos que hemos generado en nuestro laboratorio se traduzcan en un producto comercial o un tratamiento terapéutico estandarizado que lleguen a la cama del paciente, los datos que hemos obtenido usando el modelo de “ambiente enriquecido” para estimular las funciones del sistema nervioso central, confirman el dicho cuerpo sano en mente sana. Por eso insistimos también en la perspectiva preventiva: incluir actividades físicas (rutinas de ejercicio, baile), lúdicas (juegos de mesa, deportes de conjunto, instrumentos musicales), culturales (lectura, artes plásticas y escénicas) y sociales (conversación en familia, amigos, clubes), así que mantener e impulsar la novedad en nuestras vidas, resulta ser la mejor manera de permanecer sanos (integralmente) y evitar enfermedades (que algunos consideran bio·psico·somáticas; de todo el organismo) [Fig. 2].

En tanto la aplicación de este conocimiento básico se hace realidad a través de un desarrollo tecnológico, es claro que la estimulación del sistema nervioso central es clave para mantener la homeostasis; es decir, mantener un ambiente interno estable y relativamente constante para prevenir enfermedades.

Referencias:

1. Pérez Martínez L, Martínez-Armenta M. y Cortés-Mendoza J (2015). Del ADN a la neurona: un vistazo a la expresión génica del cerebro BiotecMov 3(2): 5-8
2. Pedraza-Alva G, L Pérez-Martínez et al. (2019). From traditional remedies to cutting-edge medicine: Using ancient mesoamerican knowledge to address complex disorders relevant to psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun 79: 3-5. DOI: 10.1016/j.bbi.2019.04.022.
3. Pedraza-Alva G (2015). Negative regulation of the inflammasome: keeping inflammation under control. Immunol Rev 265(1): 231-257. DOI:10.1111/imr.12294
4. Medrano-Jiménez E, L Pérez-Martínez et al. (2019). Malva parviflora extract ameliorates the deleterious effects of a high fat diet on the cognitive deficit in a mouse model of Alzheimer’s disease by restoring microglial function via a PPAR-γ-dependent mechanism. J Neuroinflammation. 10;16(1):143. DOI:10.1186/s12974-019-1515-3
5. Díaz de León-Guerrero S, L. Pérez-Martínez L et al. (2022). An enriched environment re-establishes metabolic homeostasis by reducing obesity-induced inflammation. Dis Model Mech 1;15(6): dmm048936. DOI:10.1242/dmm.048936