¿Podemos usar anticuerpos para tratar enfermedades del Sistema Nervioso Central?
Dr. Marco A. Velasco Velázquez y Dra. Marisol De La Fuente Granada
Los anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas, son un tipo de proteínas producidas por el sistema inmune en respuesta a la presencia de sustancias extrañas (como toxinas o sustancias químicas) o microorganismos (como bacterias o virus) que, en conjunto, son llamados antígenos. Los anticuerpos producidos en respuesta a un antígeno particular tienen la capacidad de reconocerlo específicamente, aun entre una mezcla diversa de ellos. Ese reconocimiento específico está asociado a la estructura tridimensional que tienen los anticuerpos y es indispensable para su función biológica.
Los anticuerpos funcionan de varias maneras. Por ejemplo, si el antígeno se encuentra en la superficie de un patógeno, la unión del anticuerpo puede bloquear su capacidad para infectar células, marcarlo para que otras células inmunitarias lo eliminen, o activar su destrucción por un sistema de proteínas presentes en la circulación.
Dado que siempre estamos expuestos a un sinfín de sustancias extrañas o microorganismos, el sistema inmune produce constantemente nuevos anticuerpos. Esta habilidad de nuestro cuerpo ha sido explotada para prevenir el desarrollo de enfermedades mediante la administración de vacunas [1, 2].
Anticuerpos como fármacos
Existen enfermedades no-infecciosas, como algunos tipos de cáncer o enfermedades autoinmunes, que pueden tratarse bloqueando la función de los antígenos o marcando y matando a las células que los contengan. Como estas son funciones típicas de un anticuerpo, desde hace décadas se propuso la producción de anticuerpos específicos contra esos antígenos y su uso como fármacos.
Los primeros intentos se hicieron obteniendo anticuerpos de animales para su administración en seres humanos. Sin embargo, aunque esos anticuerpos reconocían a su blanco, desencadenaban funciones iniciadas por el reconocimiento del antígeno y reducían los signos de la enfermedad, tenían efectos tóxicos en las personas que los recibían. Además, los efectos deseados no se podían mantener por mucho tiempo, pues el anticuerpo administrado, al ser de otra especie, era reconocido él mismo como un antígeno por nuestro organismo.
A la fecha, los anticuerpos utilizados en medicamentos para uso humano se producen mayoritariamente mediante tecnología de ADN recombinante. Este proceso biotecnológico ha permitido que existan anticuerpos como principios activos, generando cambios importantes en el tratamiento de diversas enfermedades [2, 3]. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes producen una cantidad muy elevada de la proteína llamada factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), lo cual desencadena una inflamación excesiva en las articulaciones que las daña de manera irreversible. Uno de los fármacos disponibles para tratar esta enfermedad es el anticuerpo infliximab, el cual se une al TNF-alfa y lo neutraliza, impidiendo que ejerza sus funciones proinflamatorias y reduciendo los síntomas de la enfermedad.
Barreras que limitan el uso de anticuerpos en el Sistema Nervioso Central
Las enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC), al igual que la artritis reumatoide, tienen mediadores que pueden ser atacados con anticuerpos. Por ejemplo, el péptido beta-amiloide es una molécula que se acumula en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer y se cree que es una de las principales causas de la enfermedad. Los anticuerpos que se dirigen contra el péptido beta-amiloide reducen su acumulación en el cerebro, por lo que retardan el deterioro cognitivo en pacientes que padecen de Alzheimer.
Aunque existen terapias basadas en anticuerpos para enfermedades del SNC, su número es muy bajo comparado con el de enfermedades no neurológicas. Una de las razones es que el SNC tiene una estructura protectora que actúa como filtro protector contra sustancias o células: la barrera hematoencefálica (BHE). Esta barrera se encuentra en los vasos sanguíneos del cerebro y la médula espinal y regula selectivamente el paso de nutrientes y sustancias necesarias para el cerebro. Los anticuerpos no pueden penetrar eficazmente la BHE y, por lo tanto, no pueden alcanzar su antígeno si este se encuentra dentro del SNC (Figura 1). Esto limita el uso de anticuerpos para tratar trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple.
Figura 1. Limitaciones de las terapias basadas en anticuerpos para penetrar al SNC. Los anticuerpos terapéuticos son administrados mediante inyección intravenosa (1) por lo que viajan hacia todo el cuerpo mediante el torrente sanguíneo. En la mayoría de los órganos, los anticuerpos pueden salir de los vasos sanguíneos (2) y alcanzar los antígenos que participan en el desarrollo de enfermedades. Sin embargo, en el SNC, las células endoteliales y otras estructuras de la vasculatura impiden la extravasación de los anticuerpos (3), aunque si permiten el paso de nutrientes. Imagen creada con BioRender.com
Sin embargo, se han desarrollado anticuerpos modificados que son capaces de cruzar la BHE. Por ejemplo, se han combinado anticuerpos con transferrina, que es una proteína que se une al receptor de transferrina. El receptor de transferrina se encuentra en la superficie de las células endoteliales que conforman la BHE, donde tiene la función de transportar hierro al cerebro. La unión de la molécula anticuerpo-transferrina al receptor de transferrina facilita su transporte hacia el SNC. Este enfoque ha mostrado resultados prometedores en estudios con animales, demostrando que los anticuerpos modificados son buenas alternativas para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos.
Actualmente existen nuevos anticuerpos combinados que usan al receptor de transferrina como caballo de Troya para transportarlos a través de la BHE.
Un anticuerpo dentro de otro anticuerpo como estrategia para traspasar la BHE
Los fragmentos variables de cadena única (scFv por sus siglas en inglés) son fracciones de anticuerpos que retienen la especificidad de unión al antígeno (Figura 2A). Al ser mucho más pequeños que una inmunoglobulina, pueden combinarse con otras proteínas sin que las funciones de ninguna de ellas se afecten.
Figura 2. Estructura de anticuerpos. A) Las moléculas de anticuerpos tienen una forma de “Y”. El esquema muestra un anticuerpo de clase IgG con sus diferentes regiones: dos cadenas pesadas (en tonos morados) y dos cadenas variables (en tonos rosas). Cada brazo de la “Y” tiene una región de reconocimiento al antígeno constituida por un fragmento de la cadena pesada (VP) y uno de la cadena ligera (VL). Una molécula scFv (fragmento variable de cadena única) está conformada sólo por las regiones VP y VL unidas por una cadena enlazadora, por lo que es mucho más pequeña que una IgG, pero conserva la capacidad de reconocer a su antígeno. B) Una manera de generar anticuerpos biespecíficos es combinar un anticuerpo completo con un scFv para formar una molécula nueva capaz de reconocer dos antígenos distintos. Imagen creada con BioRender.com
En un estudio reciente [4], el grupo del Dr. Zhiqiang An de la Universidad de Texas acopló, mediante ingeniería genética, un scFv que reconoce al receptor de transferrina con un anticuerpo que se une a TREM2, un receptor celular que ayuda a reducir la inflamación en el sistema nervioso. Este tipo de proteínas se conocen como anticuerpos biespecíficos pues mientras que la región del scFv reconoce un antígeno, la región de inmunoglobulina completa se une a otro antígeno diferente (Figura 2B).
Podemos imaginarnos los anticuerpos biespecíficos como una multiherramienta, pues tiene dos distintos tipos de regiones de reconocimiento y cada una ejerce una función distinta. El scFv funciona como ligando de alta especificidad del receptor a transferrina, permitiendo la translocación de la proteína completa hacia el SNC, mientras que la inmunoglobulina reconoce y activa al receptor TREM2 actuando como sustituto de las moléculas endógenas que normalmente lo estimulan. La función de TREM2 activo es promover la remoción por fagocitosis de placas formadas por el péptido beta-amiloide, lo que a su vez reduce los signos asociados a la enfermedad de Alzheimer en ratones.
El ejemplo presentado arriba demuestra que la ingeniería genética y la biotecnología nos brindan herramientas para desarrollar nuevas moléculas que utilizan las funciones naturales de los anticuerpos, pero tengan nuevas aplicaciones. Aunque actualmente el número de anticuerpos biespecíficos con uso clínico no llega a una decena, existen muchas de estas moléculas con resultados prometedores en modelos animales que se encuentran en evaluación experimental en humanos. Entonces, es posible que en el futuro contemos con nuevos y mejores tratamientos para diferentes enfermedades, incluyendo los trastornos neurológicos.
¿Te imaginas a ti mismo trabajando en el desarrollo, evaluación o producción de esos nuevos fármacos?
Referencias
- Organización Mundial de la Salud. (2019). ¿Cómo actúan las vacunas? Disponible en https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19-vaccines/how-do-vaccines-work
- Velasco-Velázquez MA, Xolalpa Villanueva W, Pérez-Tapia SM. (2020). Inmumnofarmacología. En: Inmunología celular, molecular y traslacional 2a edición. Pavón Romero L, Jiménez Martínez MC, Garcés Alvarez ME (Ed). Wolters Kluwer. México.
- Melgarejo-Rubio G, Pérez-Tapia SM, Medina-Rivero E, Velasco-Velázquez MA. (2020). Anticuerpos conjugados a fármaco: la nueva generación de terapias biotecnológicas contra el cáncer. Gac Med Mex. 156: 229-236. DOI: 10.24875/GMM.20005572
- Zhao P, Xu Y, Jiang L, Fan X, Li L, Li X, Arase H, Zhao Y, Cao W, Zheng H, Xu H, Tong Q, Zhang N, An Z (2022). A tetravalent TREM2 agonistic antibody reduced amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Transl Med. 14: eabq0095. DOI: 10.1126/scitranslmed.abq0095.
Literatura recomendada
- Hernández L. y Pando V. (2019). Las vacunas: su historia y constantes desafíos. Biotecnología en Movimiento. https://biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/19/1.html
- Rodríguez M. y Calderón A. (2019). Los retos de la producción de vacunas en México. Biotecnología en Movimiento. https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=MTkqKl8qKjY=
- Orozco E. y Pando V. (2020). Creencias sobre las vacunas. Biotecnología en Movimiento. https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=MjAqKl8qKjY=
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Acerca de los autores
La Dra. Marisol De La Fuente Granada es Química Bacterióloga Parasitóloga por el IPN, y egresada del Doctorado en Ciencias Bioquímicas de la UNAM. Marisol es Técnica Académica Titular en el Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM y actualmente se encuentra interesada en el estudio de patologías y trastornos del sistema nervioso central como el glioblastoma y el trastorno del espectro autista, respectivamente. El Dr. Marco Velasco es Doctor en Ciencias Biomédicas por la UNAM y es líder del grupo de Farmacología Molecular en la Facultad de Medicina de la UNAM. Su trabajo de investigación busca desarrollar nuevos fármacos para tratar enfermedades cancerosas. Tiene 25 años de experiencia como docente en cursos de Farmacología, Inmunología y Biología Celular del Cancer. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores (nivel 3), de la Academia Mexicana de Ciencias y de la Academia Nacional de Medicina.
Contacto: marcovelasco@unam.mx
