La Ingeniería Genética: una muy poderosa técnica, definidora de una carrera científica.

Xavier Soberón Mainero

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Recuerdo vívidamente la explicación que me dio Federico Sánchez (de entrañable memoria para muchos de nosotros, ver BiotecMov No. 7, 2016, pags. 23-24 ) cuando me describía la posibilidad de unirme al grupo de Francisco Bolívar, quien regresaría en breve plazo a la UNAM, proveniente del laboratorio de Herbert Boyer, en la Universidad de California, con las novedosas técnicas de Ingeniería Genética. Me habló de los “ sticky ends”, como los del bacteriófago lambda, que permitían que segmentos de ADN de diferentes orígenes (por ejemplo, de humano y de bacteria) se pudieran asociar en el tubo de ensayo para formar elementos genéticos “recombinantes”. A partir de aquí se podía pensar en hacer modificaciones de todo tipo a los seres vivos, mediante la ingeniería de su ADN. La posibilidad de hacer esto ejerció de inmediato una fascinación en mí y busqué, tan pronto pude, a Paco para solicitarle hacer mi tesis de licenciatura con él.

Esta fascinación por la técnica, la metodología y su potencia me hicieron resonar fuertemente con la frase atribuida al premio Nobel Sidney Brenner: “El progreso de la ciencia depende de las nuevas técnicas, los nuevos descubrimientos y las nuevas ideas. Probablemente en ese orden”. En los diferentes ensayos incluidos en este número de Biotecnología en Movimiento, podemos atestiguar que la metodología del ADN recombinante o ingeniería Genética se ha constituido como un factor clave para el avance de la ciencia.

Al inicio de los 80s la novedad era el mero hecho de poder aislar, reproducir, caracterizar y modificar al ADN. Desde luego era algo bastante lento y trabajoso. Por ejemplo, me tocó hacer la primera secuenciación de ADN realizada en México, pues para mi tesis de licenciatura requerí determinar el orden de 150 bases cerca de una modificación en la estructura de un plásmido que yo había producido y tenía que caracterizar (Figura 1). Los plásmidos son componentes genéticos de pequeño tamaño, que se encuentran en múltiples copias dentro de las células bacterianas y que han sido, desde un inicio, componente esencial de las técnicas de ingeniería genética. Es asombroso contrastar los varios meses que me llevó obtener esa secuencia de solo 150 nucleótidos con el volumen y la velocidad con la que podemos secuenciar ADN hoy en día, que es varios millones de veces más rápido y barato.

Otro componente central de la tecnología de ADN recombinante me tocó debido a mi formación como químico: tuve la oportunidad de irme a capacitar a Estados Unidos en la joven técnica de síntesis química del ADN. Justo en ese tiempo se estaban desarrollando los métodos de síntesis en fase sólida, en los que las cadenas de ADN sintético con la secuencia deseada por el investigador se hacían crecer asociadas a pequeñas perlas que podían filtrarse y lavarse, permitiendo el camino hacia la automatización de la técnica. Contrastando entonces y ahora, observamos que ha existido también un progreso asombroso en este campo. En 1980 un pequeño segmento de ADN (oligonucleótido) de 15 o 20 bases de longitud costaba más de 5 mil dólares. Hoy en día un fragmento así de ADN cuesta la milésima parte y la fabricación masiva de oligos en microescala permite obtener lotes con centenas de miles de oligos por fracciones de un centavo de dólar cada uno.

Todos estos avances se han ido dando a través de los años (Figura 2), dando como resultado el aumento, en algunos casos exponencial, de la capacidad de investigación en todos los ámbitos de la biología experimental. En los albores de la aplicación de la ingeniería genética, era poco frecuente que los biólogos experimentales (bioquímicos, biólogos moleculares, biólogos celulares, fisiólogos, entre otros) se interesaran por esas técnicas en sus investigaciones. En la actualidad en todos estos campos se emplean técnicas de ADN recombinante y la inmensa mayoría de los investigadores consideran experimentos que implican construcciones genéticas cuando plantean las estrategias para abordar las preguntas que les surgen para entender el funcionamiento de sus organismos o sistemas biológicos favoritos.

Vistos en retrospectiva, estos más de 40 años de vida como científico, me permiten comprobar que la potencia de las técnicas ha sido un constante atractor para mi carrera científica. Desde el establecimiento de la Unidad de servicio de Síntesis de ADN en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de la UNAM (hoy Instituto de Biotecnología), mis proyectos han estado asociados al uso del ADN sintético y a las técnicas de clonación molecular.

Desde muy temprano colaboré en los primeros experimentos de mutagénesis dirigida por oligonucleótidos (técnica que le valió el premio Nobel a Michael Smith en 1993), en la cual se emplean pequeños fragmentos de ADN sintético (eso son los oligonucleótidos) para dirigir cambios específicos en el ADN. Años más tarde, junto con varios colegas, establecimos en el IBt la técnica de ingeniería de proteínas por evolución dirigida, que descansa fuertemente en los enfoques más avanzados de introducción de variabilidad y creación de bancos constituidos por millones de estos elementos genéticos modificados. Este enfoque metodológico también fue reconocido con el premio Nobel, en este caso para la Dra. Frances H. Arnold, en 2018.

Todo este progreso de los primeros 30 años del ADN recombinante constituyó un interesantísimo viaje, pero el inicio del milenio trajo consigo otro impulso dramático en la capacidad de analizar y modificar el material genético. Me refiero al gran Proyecto del Genoma Humano y el nacimiento de lo que podemos llamar la “Era Genómica” de la ciencia biológica (5,6).

La experiencia ganada en el conocimiento del material genético, sus productos proteicos y su manipulación, me permitieron la enorme oportunidad de dirigir el Instituto Nacional de Medicina Genómica. Es notable que, con formación de Químico (aunque con doctorado en Ciencias Biomédicas), mi perfil profesional se haya considerado el adecuado para dirigir un Instituto Nacional de Salud. Esto se debe al papel central que juegan las nuevas técnicas como factor para la mejora de los servicios de salud.

Y no puedo terminar esta nota sin mencionar a la técnica de manipulación genética nacida en pleno siglo XXI, la edición genética usando el sistema CRISPR-Cas, descubierto en bacterias y arqueas y adaptado para ser usado en ingeniería genética de todo tipo de células. Esta técnica, que también fue reconocida con el premio Nobel, para la Dra. Emmanuel Charpentier y la Dra. Jennifer Doudna, produjo una mejora drástica en la capacidad de modificar el ADN. Hasta hace 10 años, la modificación del ADN en su contexto natural (notablemente, en su posición original dentro de cromosomas de células superiores) era un proceso altamente complejo y laborioso, solamente posible en organismos modelo con sistemas muy bien establecidos. La técnica de CRISPR, considerada 100 veces más simple y precisa de implementar, ha dado origen a una verdadera explosión de aplicaciones, en efecto marcando lo que probablemente será una nueva era en los alcances de la modificación experimental del ADN. ¡A 50 años del surgimiento de la Ingeniería Genética seguimos teniendo motivos para sorprendernos con nuevas tecnologías poderosas!

REFERENCIAS

1. Megía G. R. El proyecto Genoma Humano, junio 2020. Disponible en: https://genotipia.com/pgh/
2. Ávila, C.A.B. 2021. El Interminable Genoma Humano https://www.revistadelauniversidad.mx/download/7e7abe6c-2460-4e45-8bcc-fa0853bacf9d

LITERATURA RECOMENDADA

1. Isaacson W. 2021. El código de la vida: Jennifer Doudna, la edición genética y el futuro de la especie humana, Debate, 624 pp.
2. Mukherjee Siddhartha 2017. El gen: Una historia personal, Debate,768 pp
3. Watson, J.D. 2011. La doble hélice: Relato personal del descubrimiento de la estructura del ADN. Alianza Editorial, 240 pp
4. Judson, Horace Freeland. El Octavo Día de la Creación: Creadores de la revolución en Biología. New York: Simon & Schuster, 2003.

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