Regreso al pasado, pero ¿con ventajas? La vacunación contra tuberculosis vía intravenosa

Mario Alberto Flores Valdez

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La tuberculosis (TB), una enfermedad producida en respuesta a la infección no controlada que ocurre comúnmente por la vía aérea con la bacteria Mycobacterium tuberculosis, es la enfermedad bacteriana de mayor relevancia en el mundo. Cada año, la TB ocasiona cerca de 10 millones de nuevas infecciones, y, debido a esta enfermedad, pierden la vida cerca de 1 millón y medio de personas.

La única vacuna disponible hoy en día contra la TB es la bacteria atenuada Mycobacterium bovis Bacilo de Calmètte-Guèrin, conocida como BCG, la cual no causa enfermedad en humanos, sino que estimula y prepara a su sistema inmune para combatir a M. bovis. Esta vacuna tiene eficacia variable de protección contra la TB pulmonar (que ocurre en el 80% de los casos) y sigue siendo empleada en diversos países para prevenir los fallecimientos asociados a las presentaciones diseminadas y meníngeas de la enfermedad durante la infancia temprana. En la TB diseminada o miliar, la bacteria Mycobacterium tuberculosis se ha distribuido desde de los pulmones a otras partes del cuerpo por medio de la sangre o el sistema linfático. En la TB meníngea, Mycobacterium tuberculosis se ha diseminado al cerebro y la columna desde otro lugar en el cuerpo, generalmente los pulmones.

Actualmente, la vacuna BCG se aplica por medio de una inyección intradérmica (Figura 2). Sin embargo, la bacteria Mycobacterium tuberculosis se transmite por vía aérea, lo que hace pensar en la hipótesis de que, al emplear la inmunización por esta ruta e imitar la vía de acceso regular del patógeno al ser humano, resultaría en una mejor protección contra la enfermedad.

La evaluación de protección contra la TB después de la vacunación con BCG por vía aérea inició hace 50 años, para luego ser abandonada durante décadas y retomarse hará unos 10 años aproximadamente. Para enfocarnos en el modelo de investigación más cercano a los seres humanos, sólo referiré que diversos trabajos realizados en primates no humanos han demostrado, en general, que habría una mejor protección contra la TB al administrar BCG por vía aérea, cuando se compara la protección contra aquella lograda por la vacunación vía intradérmica.

En una especie de “regreso al pasado”, en 2020, un grupo de investigación comparó, en primates no humanos, la protección contra TB conferida por BCG aplicada por diversas rutas: intradérmica (en 2 dosis diferentes), aérea, e intravenosa. En concordancia con un estudio de los años 70´s [1], se encontró que la vacunación intravenosa con BCG resultó ser la que mejor protección otorgó contra la enfermedad, tanto pulmonar, como diseminada [2]. Esto evidentemente renovó el entusiasmo en la posibilidad de reducir dramáticamente los daños que ocasiona la TB, si se pudiera implementar la vacunación intravenosa en sustitución a la intradérmica.

Desde luego, esta posible transición de vacunación intradérmica a intravenosa debe pasar por una comparación, ya en seres humanos (mediante estudios clínicos), que permitan asegurar que los efectos adversos son menores, tolerables y no ponen en riesgo a quienes la reciban.

Fue tal el interés en la vacunación intravenosa con BCG, que en un estudio reciente [3], se emplearon dos grupos de diferente dosis de BCG, aplicadas vía intravenosa, a macacos Rhesus, que después fueron infectados experimentalmente con Mycobacterium tuberculosis. La protección contra los daños producidos por la infección se clasificó en 2 grandes grupos: (a) protegidos y (b) no protegidos.

Ese estudio se realizó con el fin de buscar lo que se conoce como marcadores subrogados de protección conferida por la vacunación intravenosa. Los marcadores subrogados de protección, también llamados potenciales biomarcadores, son las moléculas (p.ej. anticuerpos, transcritos de RNA de efectores de respuesta inmune, citocinas) o células (diferentes poblaciones de linfocitos T) que se incrementan o disminuyen en los animales vacunados y protegidos, y cuyos niveles varían significativamente respecto de sus valores observados en animales no protegidos.

En ese sentido, al conjunto de animales que tuvieron menores complicaciones derivadas de la infección (protegidos), se les comparó la respuesta inmune determinada en muestras de sangre (vía secuenciación masiva de RNA (RNASeq) a diferentes tiempos), contra la respuesta producida en aquellos animales que tuvieron mayores complicaciones (daño pulmonar, mayor cantidad de Mycobacterium tuberculosis en órganos infectados), derivadas de la infección. Para ello, a partir de la sangre venosa, se obtuvieron leucocitos, de los cuales se purificó su RNA total, que sirvió para realizar los RNA-Seq. Estos son una aproximación de secuenciación de nueva generación que cuantifica la presencia de RNA mensajero (RNAm) en una muestra biológica y que se emplea para mapear los cambios en el transcriptoma celular (https://bioinfo.usal.es/RNASeq) después de análisis estadísticos que busquen asegurar la repetibilidad (consistencia de una señal entre diferentes muestras de un mismo grupo o conjunto) y expresión diferencial (esto es, en cuál de las 2 condiciones cada RNAm es distinto entre grupos diferentes).

De manera notable, a tan sólo 2 días después de la vacunación, los animales protegidos presentaron cambios en diversas moléculas de la respuesta inmune innata, mayormente producidas por éstos en comparación con animales no protegidos. De manera quizás esperada, estos potenciales biomarcadores identificados en sangre, por RNASeq, en animales vacunados por vía intravenosa [3] fueron diferentes cuando se compararon con los potenciales biomarcadores sugeridos al vacunar por rutas de inmunización diferentes a la intravenosa (aerosol o intradérmica) [2]. Esto sugiere que la ruta de inmunización juega un papel muy relevante en el tipo y magnitud de respuesta inmune que se derivan de ella, quizás por el tipo de células del sistema inmune y proporción encontrada, variable, según el sitio donde haya ocurrido la exposición inicial a la vacuna.

Me gustaría cerrar esta contribución con diversas ideas e interrogantes que, en mi opinión, vale la pena de responder a fin de corroborar o refutar si el “regreso al pasado” (de retomar la vacunación con BCG vía intravenosa), constituye no sólo una promesa, sino que puede contribuir a reducir la carga de la TB a nivel mundial.

Entre ellas, es preciso definir si se incrementarán o no los efectos adversos, ya que los reportes de investigación al momento se han realizado bajo condiciones controladas, entre ellas: (a) se ha vacunado con una sola cepa de BCG, cuando existen al menos 15 diferentes para vacunar personas, (b) se ha usado una sola cepa de Mycobacterium tuberculosis para la infección, la cual no necesariamente refleja la variedad de éstas circulando a nivel global, (c) se ha empleado un sólo tipo de primates no humanos -monos Rhesus- que no reflejan la heterogeneidad de la TB vista en seres humanos.

Por otro lado, no debemos perder de vista que las directrices fijadas por las autoridades regulatorias de cada país pueden ser distintas y por supuesto mantener presente la cuestión ética sobre qué países aprobarían que los estudios clínicos de vacunación con BCG intravenosa se lleven a cabo con sus ciudadanos.

Por otro lado, los potenciales biomarcadores identificados en el estudio referido líneas arriba parecen ser altamente dependientes de la vía de administración. Además, podrían ser limitados a ser específicos de BCG y no activarse si se inmuniza con, por ejemplo, vacunas basadas en vectores virales (aquellas en las que se modifican virus inocuos para el ser humano y se les lleva a producir algún antígeno de Mycobacterium tuberculosis, durante la replicación in vivo), proteínas subunitarias (una o varias de las cerca de 4 mil que contiene la bacteria, que pueden ser producidas por ingeniería genética en microrganismos más fáciles de manejar en el laboratorio, comparados con BCG), o bien, nanopartículas basadas en lípidos que contengan proteínas específicas de Mycobacterium tuberculosis. Al emplearse este otro tipo de vacunas, los biomarcadores identificados con BCG intravenosa, quizás cambien en la magnitud de su contenido/cantidad; de manera alterna, podrían producirse en un tiempo distinto al encontrado originalmente.

Sin duda, las expectativas que surgieron de estos estudios abren la puerta a análisis como los aquí sugeridos y no siendo necesariamente los únicos por realizar. Esto por supuesto requiere la participación de diversos actores, de sectores académicos (generando y evaluando tanto mecanismos de acción como nuevas vacunas), médicos (revisando estado de salud y correcta interpretación clínica y ética de estudios realizados con personas), empresariales (facilitando la adopción de nueva tecnología) y gubernamentales (apoyando las fases de investigación y la implementación de cambios en políticas públicas, a fin de mejorar los esquemas de vacunación que resulten en una reducción de la TB, la cual, lamentablemente, aumentó sus casos de manera significativa, a raíz de la pandemia de COVID-19.

REFERENCIAS

1. Kaufmann SHE. (2020). Vaccination Against Tuberculosis: Revamping BCG by Molecular Genetics Guided by Immunology. Front Immunol. 11:316. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00316.
2. Darrah PA, Zeppa JJ, Maiello P, Hackney JA, Wadsworth MH 2nd, Hughes TK, Pokkali S, Swanson PA 2nd, Grant NL, Rodgers MA, Kamath M, Causgrove CM, Laddy DJ, Bonavia A, Casimiro D, Lin PL, Klein E, White AG, Scanga CA, Shalek AK, Roederer M, Flynn JL, Seder RA. (2020). Prevention of tuberculosis in macaques after intravenous BCG immunization. Nature. 577(7788):95-102. DOI: 10.1038/s41586-019-1817-8.
3. Liu YE, Darrah PA, Zeppa JJ, Kamath M, Laboune F, Douek DC, Maiello P, Roederer M, Flynn JL, Seder RA, Khatri P. (2023). Blood transcriptional correlates of BCG-induced protection against tuberculosis in rhesus macaques. Cell Rep Med. 2023 Jul 18;4(7):101096. DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101096

LECTURAS RECOMENDADAS

1. Grande R. (2018). Secuenciación masiva de AND. Biotecnología en Movimiento: https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=MTMqKl8qKjQ=]
2. Biotecnología en Movimiento (2019). “Las vacunas salvan vidas”, número de edición especial: https://biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/19/
3. Biotecnología en Movimiento (2020). “Vacunas: innovación y mitos”, número de edición especial: https://biotecmov.ibt.unam.mx/numeros/20/

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