Potencial terapéutico de los venenos de anémonas marinas

Santos Ramírez Carreto y Claudia Rodríguez Almazán

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Venenos en el arrecife

Si bien es cierto que el veneno que producen algunos animales puede llegar a causarnos un grave estado de intoxicación o incluso la muerte, también es cierto que estos venenos son una fuente de moléculas que podrían ayudarnos a generar nuevos fármacos para tratar enfermedades crónico-degenerativas, como el cáncer y la diabetes o enfermedades infecciosas producidas por microorganismos resistentes a antibióticos convencionales [1, 2]. El veneno de animales como los alacranes y las serpientes; de los caracoles marinos y las anémonas de mar —que habitan arrecifes y aguas someras— está compuesto de mezclas complejas de diversas moléculas en las que los principales componentes son péptidos y proteínas

(cadenas con dedenas o cientos de aminoácidos, respectivamente) denominados toxinas. Las toxinas son un arma de sobrevivencia que en estos organismos se han seleccionado durante su evolución, y que utilizan para cazar su alimento, inmovilizando a la presa o causando daños en las células de diversos tejidos, para defender su territorio y para protegerse de otros animales depredadores sobrevivencia que en estos organismos se han seleccionado durante su evolución, y que utilizan para cazar su alimento, inmovilizando a la presa o causando daños en las células de diversos tejidos, para defender su territorio y para protegerse de otros animales depredadores

Imagen lateral/ final-1 - Fotografía submarina de un ejemplar de Anthopleura dowii en el Golfo de California (https://enciclovida.mx/especies/45396 (Conabio)

El veneno (y la curación) está en la dosis… y otros detalles

Debido a los efectos que pueden producir las toxinas en ambientes naturales, los investigadores científicos se han enfocado en buscar aplicaciones de estas moléculas. Por ejemplo, si en alguna presa el veneno produce rompimiento y muerte de células (lisis y necrosis), esto quiere decir que en el veneno existen toxinas con la capacidad de disgregar la membrana celular. Entonces, ¿dónde se podrían usar moléculas con esta actividad? Una aplicación para eliminar células como las tumorales sería factible; es a partir de este tipo de planteamientos en que algunas investigaciones se comienzan a encaminar. Otras toxinas presentes en el veneno pueden tener otras funciones y aplicaciones distintas. por ejemplo: algunas afectan las células del sistema nervioso y son denominadas neurotoxinas; otras afectan a los eritrocitos y se les denomina como hemotoxinas. Existen padecimientos que afectan a los sistemas orgánicos animales, y con un enfoque preventivo o terapéutico, se pueden desarrollar y probar nuevos medicamentos. Actualmente, existen en el mercado medicamentos diseñados a partir de polipéptidos aislados de venenos de animales. Algunos de los casos más notables son el Captopril y el Prialt, dos medicamentos empleados para el control de la presión arterial y para tratar el dolor crónico, respectivamente. El Captopril tiene un componente proteico que inhibe a otra proteína llamada enzima angiotensina; fue aislado del veneno de la serpiente Bothrops jararaca (jararacá, yarará en Sudamérica). El Prialt (ziconotide) fue desarrollado tomando como base la omega-conotoxina del caracol marino Conus emperador [1].

En el caso de las anémonas de mar se han identificado toxinas capaces de suprimir el sistema inmune, las cuales podrían ser utilizadas para generar fármacos que ayuden a tratar enfermedades autoinmunes como la psoriasis, la diabetes tipo I, la artritis y para el tratamiento de pacientes que han sido sometidos a trasplantes [1]. Por otro lado, también existen toxinas ‘formadoras de poro’—moléculas que crean pasajes a través de las membranas celulares, cambiando el flujo de iones— llamadas actinoporinas que están siendo evaluadas para la generación de biosensores.. También las inmunotoxinas —que reconocen moléculas ‘blanco’ en la superficie celular— podrían ser empleadas en el tratamiento de tumores, cuando estos no puedan ser eliminados de manera quirúrgica [3]. Además, se ha reportado que existen probables péptidos con actividad antimicrobiana, como base para la producción de nuevos antibióticos dirigidos contra microorganismos multirresistentes a antibióticos (ver BiotecMov, No. 15 y 18) [4].

Imagen lateral/ final-2 - Aspecto de la psoriasis/ Diferentes presentaciones en medicamentos

Toxicología de las anémonas marinas

Las anémonas (actinarios), son organismos animales relacionados con los corales y las medusas. En nuestro grupo de investigación estamos interesados en el estudio de los venenos de este grupo con la finalidad de identificar polipéptidos con actividades biológicas que puedan ser empleadas en el desarrollo de estrategias moleculares para posibles aplicaciones biomédica y biotecnológica.

A pesar del valor terapéutico y biotecnológico que tienen los componentes del veneno de las anémonas, su estudio ha sido limitado. Se ha estimado que existen aproximadamente 1,200 especies de anémonas alrededor del mundo, pero solo se ha explorado el veneno de algunas decenas de anémonas. En México se han identificado alrededor de 66 especies distribuidas en algunas zonas marinas [5, 6], pero el estudio de sus venenos también ha sido escaso. Uno de los motivos por los cuales el veneno de las anémonas ha sido menos estudiado con respecto al de otros animales, es por su complejo sistema de producción y liberación —dónde lo sintetiza y cómo lo ‘inyecta’—, lo cual complica su obtención y por lo tanto su estudio. A diferencia de otros animales, las anémonas carecen de una glándula productora de veneno localizada en un solo sitio del organismo; en cambio las células que producen, almacenan y liberan las toxinas de anémonasse encuentran dispersas por todo el cuerpo, pero con mayor abundancia en sus tentáculos [7].

Las anémonas (que son como un cilindro con la boca y el ano en la parte superior, junto a los tentáculos), poseen dos diferentes tipos de células que se encargan de producir toxinas. (1) Las células glandulares del ectodermo (la capa de células más externa) producen neurotoxinas; otro tipo de células (2), son denominadas como nematocitos, y en estas se han identificado moléculas de citolisinas, neurotoxinas, proteasas, fosfolipasas e inhibidores de proteasas. Los nematocitos contienen una estructura subcelular llamada cnidae (en plural, cnida) o nematocisto, que presenta forma de cápsula o saco con un filamento enrollado [8]. Los nematocistos asemejan un ‘espantasuegras’ y funcionan como un conjunto de agujas hipodérmicas que inyectan las toxinas producidas en los nematocitos. Estos cnida están constituidos por proteínas estructurales que forman una cápsula y proteínas solubles que son parte del veneno. La liberación del veneno, conocido como ‘descarga del nematocisto’, es uno de los movimientos biológicos más rápidos en la naturaleza (3 milisegundos), y ocurre cuando la anémona detecta un estímulo mecánico que desencadena la salida del túbulo del nematocisto, el cual se ancla a la presa inyectando las toxinas.

Imagen lateral/ final-3, 4 - La Hydra esta emparentada con las anémonas. En el tejido externo de los tentáculos de un actinario, un nematocisto reacciona al contacto y extiende un apéndice urticante.

Considerando la complejidad de este mecanismo se han implementado distintas estrategias para poder extraer las toxinas y todas ellas implican la ruptura de las células productoras del veneno. Con la finalidad de conocer los polipéptidos que componen el veneno de anémonas presentes en aguas mexicanas y explorar su potencial biotecnológico, Para utilizar un organismo modelo y una metodología efectiva, nos dimos a la tarea de estudiar el veneno de Anthopleura dowii (Verril, 1869), que una especie de anémona que se encuentra de manera abundante en aguas del Pacífico mexicano; esta especie de color verde marrón se puede encontrar en la zona intermareal en playas de Ensenada, Baja California. Para la obtención y estudio de los componentes del veneno de A. dowii recurrimos a dos estrategias. En la primera estrategia se colectaron organismos del mar, se congelaron y se deshidrataron (liofilización); posteriormente el tejido se hidrató y, con un agitador magnético se rompió (lisis celular) el tejido para liberar las toxinas. Los restos del tejido se eliminaron de la mezcla y al filtrado obtenido (extracto crudo), contiene aún diversas biomoléculas, incluyendo toxinas. Mediante técnicas de separación analítica, en el laboratorio logramos identificar una potente proteína ‘formadora de poro’ tipo actinoporina, que es, en principio, capaz de lisar células cancerígenas de pulmón en cultivo [Fig. 1]. Nuestra segunda estrategia de extracción se basó en obtener todas las proteínas y ácidos ribonucleicos presentes en los tentáculos y la secreción de toxinas (moco) de todo el cuerpo del organismo. Para este para el análisis de las toxinas recurrimos a uno de los enfoques de las ciencias ómicas, que consideran técnicas específicas para analizar diversos tipos de biomoléculas y funciones. Por ejemplo, en el caso de las proteínas totales, es la proteómica; para los los ácidos ribonucleicos, nos referimos a la transcriptómica [Fig. 2]. Desde el punto de vista funcional se puede considerar al secretoma (ADN, ARNs y proteínas involucradas con procesos de secreción); el reguloma (con el conjunto de mecanismos regulatorios), etc.

Avances y perspectivas para el desarrollo de biofármacos

Los resultados, al momento, nos han permitido identificar secuencias de proteínas y péptidos novedosas que probablemente corresponden a componentes del veneno; algunos serán mejor caracterizados y evaluados, para determinar posibles aplicaciones. La publicación derivada [3], representa una primera exploración de la composición del veneno de una anémona de mar presente en aguas mexicanas; es uno de los pocos estudios hechos en su tipo a nivel mundial. Los datos sugieren que el veneno de A. dowii está compuesto de neurotoxinas peptídicas con una probable actividad antibiótica, analgésica, citolítica; hallamos también diversas enzimas con funciones potenciales como proteasas, fosfolipasas, quitinasas otros péptidos inhibidores de proteasas y otros alérgenos.

Todos estos polipéptidos tienen un alto valor biotecnológico para el diseño de aplicaciones moleculares biotecnológico en el sector agrícola y biomédico. Un ejemplo de esto último son las actinoporinas, que identificamos y que se emplearían en el diseño de inmunotoxinas dirigidas contra células tumorales. Por este motivo, recibimos el Reconocimiento al Mérito Estatal de Investigación 2021 (REMEI-2021) en la categoría de mejor tesis de doctorado, galardón que fue otorgado por el Consejo de Ciencia y Tecnología del Estado de Morelos (CCyTEM); además, Los resultados generales estas investrigaciones han sido publicados en cinco revistas de arbitraje internacional [3, [enlace a contacto de SRC](https://ibt.unam.mx/perfil/3074/mc-santos-ramirez-carreto)].

Referencias

1. Pennington MW, A Czerwinski, RS Norton (2018). Peptide therapeutics from venom: current status and potential. Bioorg & Med Chem 26: 2738–2758. DOI: 10.1016/j.bmc.2017.09.029.

2. Perumal Samy R, BG Stiles, OL Franco et al. (2017). Animal venoms as antimicrobial agents. Biochem Pharmacol 134: 127–138, DOI: 10.1016/j.bcp.2017.03.005.

3. Ramírez-Carreto S, B Miranda-Zaragoza, C Rodríguez-Almazán (2020). Actinoporins: from the structure and function to the generation of biotechnological and therapeutic tools. Biomolecules 10: 539.DOI: 10.3390/biom10040539.

4. Kim C-H, YJ Lee, H-J Go et al. (2017) Defensin-Neurotoxin dyad in a basally branching Metazoan sea anemone. FEBS J 284: 3320–3338. DOI: 10.1111/febs.14194.

5. González-Muñoz R, N Simões, JL Tello-Musi, E Rodríguez (2013). Sea anemones (Cnidaria, Anthozoa, Actiniaria) from coral reefs in the southern Gulf of Mexico. ZK 341: 77–106. DOI: 10.3897/zookeys.341.5816.

6. Barragán Y, C Sánchez, E Rodríguez (2019). First inventory of sea anemones (Cnidaria: Actiniaria) from La Paz Bay, southern Gulf of California (Mexico). Zootaxa 4559: 501 DOI: 10.11646/zootaxa.4559.3.4.

7. Madio B, GF King, EAB Undheim (2019). Sea anemone toxins: a structural overview. Marine Drugs 17: 325. DOI: 10.3390/md17060325.

8. Beckmann A, S Özbek, (2012). The nematocyst: a molecular map of the Cnidarian stinging organelle. Int J Dev Biol 56: 577–582. DOI: 10.1387/ijdb.113472ab.

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