Frecuencias del pasado: Sintonizando las marcas del estrés en el genoma y como resuenan en la salud mental

Gabriela Ariadna Martínez-Levy y Carmen Marilú Jiménez-Aguilar

La ciudad de la antigua Tenochtitlán, frecuentemente sacudida por temblores, vivió hace un mes un sismo particularmente fuerte que generó graves daños, afectando severamente el barrio La Guadalupana. Luis y Elena vivían en el emblemático edificio gris de la calle Estrella del Tepeyac, que sufrió graves daños estructurales. Ambos estaban en sus hogares cuando comenzó el temblor y tuvieron que evacuar rápidamente para protegerse. Si bien Luis resultó afectado por la difícil situación, pudo volver a su rutina diaria sin mayores inconvenientes. Elena, en cambio, comenzó a experimentar una intensa ansiedad, con dificultades para conciliar el sueño y un temor constante a que otro terremoto ocurriera. Su angustia fue tal que decidió buscar ayuda profesional para afrontar sus emociones y manejar el malestar que ha estado sufriendo (Figura 1).

Dicho ejemplo muestra por qué, a pesar de haber vivido lo mismo, cada sujeto reacciona de manera distinta. La diferencia en sus respuestas no se debe sólo a factores externos, como el piso del edificio en que cada uno vivía o el apoyo que recibieron de amigos, familiares o compañeros, sino también a características propias de cada sujeto, tales como su personalidad, su edad, su sexo, o su estilo de vida. Además, los factores biológicos, incluidos los genes (que como sabemos, son segmentos de ADN) y su “prendido” o “apagado”, mediante mecanismos epigenéticos, también juegan un papel crucial.

Pero ¿qué son los mecanismos epigenéticos? Son cambios químicos en la estructura del material genético que no alteran su secuencia (esto es, el orden en el que están los nucleótidos), pero que sí influyen en cómo se prenden y se apagan los genes, es decir, en cómo estos producen lo que está codificado en ellos. Imaginemos que al activar o desactivar genes, se ajusta un panel repleto de interruptores, que va a modelar cómo se ve y cómo funciona el organismo.

Existen diversas marcas epigenéticas, pero en este artículo nos referiremos a una de las más estudiadas: la metilación, que consiste en la adición de un grupo metilo (CH₃ ̶ ), a regiones específicas del material genético, generalmente cercanas al inicio de un gen (que es una secuencia específica de ADN). Esta zona, que conocemos como “promotor”, tiene funciones reguladoras, ya que actúa como un “interruptor” que indica si un gen está activo y se produce lo que está codificado en él o si está inactivo. En la mayoría de los casos, la presencia de grupos metilo en esta región se asocia con “desactivación” o “apagado” de genes (Figura 2).

Los cambios epigenéticos pueden ser inducidos por factores ambientales y, una vez establecidos, pueden persistir a lo largo de la vida, incluso en ausencia del estímulo que los produjo, creando una forma de “memoria genética” qué influye en la actividad de los genes.

Hoy nos gustaría hablarte sobre cómo estos mecanismos influyen en la respuesta a situaciones estresantes. Para ello te invitamos a que imagines a la epigenética como la perilla con la que sintonizamos las estaciones de radio y ésta se mueve ligeramente en respuesta a las experiencias que vivimos en ciertas etapas de la vida como la infancia, sintonizando la actividad de muchos genes para alcanzar la frecuencia que determinará el modo en que responderemos al estrés en situaciones futuras (Figura 3). Cabe señalar que el estrés es un estímulo que se percibe como amenazante e interfiere con el equilibrio interno. La forma en la que los genes producen lo que está codificado en su secuencia, define si la estación de radio sintonizada nos ayudará a tener una respuesta resiliente (de adaptación), o nos dejará atrapados en una frecuencia que nos mantiene en el distrés o malestar, lo que afecta nuestra salud física y mental.

Es decir, la epigenética funciona como una perilla que define qué genes se “activan” o se “desactivan” en respuesta a estímulos ambientales particulares. Lo anterior no significa que cambie la secuencia del ADN, sino que la epigenética modula la forma en la que los genes se prenden o se apagan, marcando la diferencia entre una respuesta saludable y una respuesta negativa al estrés.

El Dr. Michael Meaney, de la Universidad de McGill en Canadá, fue pionero en entender estos procesos. En sus primeros trabajos demostró que el cuidado materno influye en la respuesta al estrés, ya que las crías de ratas que reciben más cuidados de sus madres, desarrollan mayor resiliencia; mientras que las que reciben menos cuidado, muestran una mayor tendencia al distrés.

Para entender los mecanismos moleculares que subyacen a esta respuesta, fue fundamental la colaboración entre el Dr. Meaney y el Dr. Moshe Szyf, también de la Universidad de McGill, pero experto en epigenética y cáncer. En este esfuerzo se descubrió que, en las crías menos cuidadas, un gen importante en la respuesta al estrés conocido como “receptor de glucocorticoides” (GR), está químicamente “desactivado”, por la presencia de grupos metilo en la región “promotora” del gen, lo cual genera mayor vulnerabilidad al estrés.

De manera fascinante, lo que se observó en ratas ya se ha replicado en humanos. Se reportó que sujetos con antecedente de maltrato en la infancia no sólo mostraron “desactivado” el GR, sino que se identificaron cambios en la metilación del material genético en alrededor de 360 genes. Estos resultados, que fueron posibles gracias a la colaboración del Dr. Meaney con el Dr. Gustavo Turecki, también de la Universidad de McGill, y experto en la neurobiología de la depresión y el suicidio, sustentan la idea de que las experiencias en la infancia pueden dejar marcas epigenéticas duraderas, a través de la presencia/ausencia de grupos metilo en diversos genes, con importantes implicaciones en la respuesta al estrés en la vida adulta.

También se ha sugerido que el efecto de las experiencias adversas se puede transmitir de una generación a la siguiente. En sus estudios con descendientes de sobrevivientes del Holocausto, el equipo de la Dra. Rachel Yehuda de la Escuela de Medicina Mount Sinaí en Nueva York, experta en trauma, y colaboradora del Dr. Meaney, identificó en esos sobrevivientes, y a su vez en sus hijos con Trastorno de Estrés Postraumático, cambios en la metilación de genes relacionados con la respuesta al estrés. Si bien es posible que estos efectos se deban, en parte, a los patrones de crianza de los padres con problemas de salud mental, los hallazgos sugieren que el efecto del trauma también puede transmitirse biológicamente mediante marcas epigenéticas, probablemente a través de varias generaciones.

La evidencia de que nuestras experiencias, o las que vivieron nuestros padres o abuelos, dejan marcas duraderas en el genoma, es un tema fascinante. Estos hallazgos nos ayudan a comenzar a comprender algunos mecanismos mediante los cuales el estrés modifica nuestra biología mediante marcas epigenéticas, como la metilación del material genético, que pueden influir, aunque no determinar, ciertos aspectos de la salud mental.

En este sentido, es importante recordar que las marcas epigenéticas constituyen solo una pieza del rompecabezas para comprender la salud mental, la cual surge de la compleja interacción entre factores biológicos (genéticos y epigenéticos) y ambientales. Por lo que aún queda un largo camino por recorrer antes de aplicar la epigenética al manejo y tratamiento de los trastornos mentales.

Para avanzar en este camino, resulta fundamental fomentar la colaboración interdisciplinaria que ayude a profundizar la relación entre el estrés y los mecanismos epigenéticos, como la metilación del material genético, particularmente en poblaciones vulnerables. Este enfoque permitirá identificar los factores que regulan las interacciones entre nuestra biología y el medio ambiente en el que nos desenvolvemos, así como su papel en la prevención y tratamiento de los trastornos mentales.

Lecturas recomendadas

1. Nicolini, H., Lanzagorya, N. (2022) Epigenética de la Salud Mental, Ciencia 73(4), 50-55. https://revistaciencia.amc.edu.mx/images/revista/73_4/#p=2
2. Migliaro, M., Valverde y Oscar A. O., Prospero-García O.E. (2022) Relaciones psicosociales y adicciones, Ciencia, 73(4), 28-33. https://revistaciencia.amc.edu.mx/images/revista/73_4/#p=2
3. Guerrero-Mothelet, V. (2009) La epigenética: La esencia del cambio. ¿Cómo ves? 133, 10-14. https://www.comoves.unam.mx/numeros/articulo/133/epigenetica-la-esencia-del-cambio